新快报讯 肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，其中1.5%-2.61%有ROS1融合罕见驱动基因突变，存在着诸多未被满足的治疗需求。4月26日，以“精准靶向，乐愈新生”为主题的ROS1靶点诊疗新进展学术大会在广州召开，来自全国肺癌领域的权威专家、学者齐聚一堂，围绕罕见靶点ROS1的前沿动态、靶向药物的最新进展等话题展开深入交流，共同探讨肺癌治疗的新思路、新手段。
ROS1阳性NSCLC治疗面临脑转移与耐药双重挑战
据国家癌症中心发布的《2022年中国癌症发病率和死亡率》显示，2022年我国肺癌新发病例人数高达106.06万例，肺癌死亡病例人数高达73.33万例。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，占所有肺癌的80%-85%。约70%的NSCLC患者在初步诊断时即为局部晚期或转移，5年生存率较低，给社会、家庭、个人造成沉重的负担。
根据NSCLC分子分型，约2/3患者存在明确驱动基因突变。ROS1融合作为NSCLC罕见驱动基因突变之一，在中国NSCLC患者中发生率为1.5%-2.61%。“ROS1融合常见于年轻、腺癌患者，中位年龄56岁，女性居多，且绝大部分无吸烟史，通常不与其他驱动基因同时发生。由于我国NSCLC患者基数庞大，ROS1阳性NSCLC治疗不容忽视。”中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授称。
中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授
临床上，ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI抑制剂）为ROS1阳性初治和复发NSCLC患者的标准治疗方案，但患者仍然存在着诸多未被满足的治疗需求。“在我国，多数的ROS1阳性初治患者中位无进展生存期（mPFS）均在20个月内，仍有待进一步提高。”蔡修宇称，ROS1患者还面临着两大生存挑战，一是脑转移发生率高，二是治疗耐药复发。如何提高脑转移疗效、延缓耐药发生是ROS1靶向药物的共同目标。
一旦发生脑转移，患者生存期将显著缩短。一直以来，ROS1患者脑转移发生率高且预后差，约40%的患者初诊时已发生脑转，而在Ⅳ期基线不伴脑转患者中，约50%会在24个月内发生脑转移；即便接受了现有的一线治疗，仍有63% ROS1患者会发生脑转移。“尽管已有多种链状ROS1 TKI抑制剂用于治疗 ROS1阳性NSCLC的治疗，然而对于初治且伴有脑转移的患者，目前药物仍无法兼顾颅内和全身疗效。与此同时，传统的ROS1 TKI抑制剂易发生ROS1耐药突变，患者复发后尚无有效治疗方案，ROS1患者的治疗困境亟待破局。”蔡修宇表示。
新一代ROS1-TKI抑制剂重塑治疗格局
近年来，随着对ROS1融合及靶向治疗研究的深入，新一代ROS1 TKI抑制剂瑞普替尼为ROS1阳性NSCLC治疗带来新希望。研究证实，在ROS1 TKI初治患者中，瑞普替尼客观缓解率（ORR）近80%，中位无进展生存期（mPFS）达35.7个月，中位缓解持续时间（mDOR）长达34.1个月，为ROS1阳性NSCLC靶向治疗树立了新标杆，中位总生存期（mOS）尚未达到。在既往接受过一种ROS1 TKI且未接受过化疗患者中，中位总生存期（mOS）长达25.1个月，帮助患者实现生存突破，填补了临床治疗空白。
据了解，与现有的链状ROS1 TKI抑制剂作用机制不同，瑞普替尼为紧凑的三维大环结构，有助于延缓及克服ROS1耐药突变。在ROS1 TKI经治且伴有G2032R耐药突变患者中，瑞普替尼ORR可达59%。此外，瑞普替尼分子量小，兼顾全身和颅内疗效，在基线伴有脑转移患者中，mPFS长达35.7个月；在基线伴有可测量脑转移患者中，颅内客观缓解率（icORR）达89%，为ROS1阳性NSCLC脑转移患者带来显著生存获益。
而且，无论是ROS1 TKI初治还是经治过的患者都能从中获益。蔡修宇表示：“从临床数据看，瑞普替尼因其独特的药理机制，能够有效兼顾颅内疗效与全身疗效。作为一线治疗方案，瑞普替尼能有效抑制ROS1耐药突变，降低复发风险，显著延长患者生存期；以其强大的颅内活性，可延迟或阻止脑转移病灶的发生或疾病进展，无论是ROS1 TKI初治还是经治过的患者都能从中获益。”
据了解，去年5月，瑞普替尼在国内获批上市，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，并已纳入国家医保药品目录。蔡修宇表示，越来越多的罕见靶点患者不仅有药可医，更有好药可医。在国家政策不断推动下，大大缓解了患者治病就医的经济负担。瑞普替尼的耐受性良好，且治疗终止率低，也为ROS1患者长期治疗奠定基础。
专家还表示，目前，瑞普替尼已被国内外权威指南推荐用于ROS1 TKI初治和经治ROS1阳性NSCLC。《2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》中将瑞普替尼在Ⅳ期ROS1融合阳性非小细胞肺癌一线和二线治疗中上调为Ⅰ级推荐。此前，瑞普替尼的相关研究成果在顶尖学术期刊《新英格兰医学杂志》发表，凭借卓越表现，被其称为新一代ROS1 TKI抑制剂，为肺癌治疗领域注入新活力。
采写：新快报记者 梁瑜
